Empoli

Mặc dù được sinh ra tại Naples, Antonio Di Natale bắt đầu sự nghiệp của mình bằng gia nhập lò đào tạo trẻ của Empoli. Trong thời gian này anh được đem mượn 3 lần tại Viareggio, Tuscan.Sau khi trở về câu lạc bộ, Di Natale đã được ra sân chính thức lần đầu tiên và tự coi mình là một thành viên không thể thiếu của đội bóng. Anh đã ghi được sáu bàn trong 25 lần ra sân cho Empoli trong mùa giải 1999-2000. Và đội bóng của anh kết thúc ở vị trí thứ chín ở Serie B.

Năm 2002 Empoli đã được thăng hạng lên Serie A vì họ kết thúc ở vị trí thứ 4 với 67 điểm.[3] Năm đó họ ghi được 60 bàn thắng, số bàn nhiều nhất trong các đối thủ cạnh tranh trực tiếp và Di Natale đã đóng góp 16 bàn. Trong mùa giải đầu tiên ở Serie A, Di Natale đã giúp câu lạc bộ trụ hạng bằng cách ghi dược 13 bàn[4], trong đó có cú hat-trick vào lưới Reggina trong trận thắng 4-2 vào ngày 17 tháng 11 năm 2002[5]. Tuy nhiên, sang mùa 2003-04, do thành tích không tốt, Empoli đã phải chia tay Serie A sau hai mùa giải.[6]

Udinese

Sau thành tích không tốt tại Serie A 2003-04, Di Natale đã được bán cho Udinese và chơi cho câu lạc bộ này từ mùa giải 2004-05. Mùa giải này anh đá tiền đạo với Vincenzo Iaquinta và David Di Michele và mùa giải đó Friulian kết thúc vị trí thứ 4 vào cuối mùa và đủ điều kiện dự Champions League năm sau.[7] Riêng anh đã đá 33 trận và ghi 7 bàn.Mùa giải 2007-08 anh ghi được 17 bàn. Đáng chú ý nhất là anh đã ghi bàn thắng đẹp trong trận đấu, khi Udinese đối đầu với Reggina. Anh ghi một lob rực rỡ ở phút thứ 5 và một cú volley tuyệt vời ở phút 63 với chân trái của mình. Hình thành một bộ đôi tấn công đáng gờm với Fabio Quagliarella, Di Natale cải thiện mục tiêu của mình, trở thành "sát thủ" của các cuộc tấn công. Năm 2007, anh trở thành đội trưởng của Udinese và hợp đồng đã được mở rộng đến 30 tháng 6 năm 2012.[8][9]

Mùa giải 2009-10 là một mùa giải quá thành công đối với Di Natale. Anh giành danh hiệu Vua phá lưới với 29 bàn thắng, và đóng góp 54% tổng số bàn thắng của Udinese[10] mùa giải đó. Với số bàn thắng trên, anh đã chỉ đứng sau ToniTrong trận gặp Bari ngày 9 tháng 5 năm 2010, anh đã vượt qua mốc 100 bàn thắng tại Serie A. Anh đã được bình chọn là cầu thủ xuất sắc nhất Serie A mùa giải đó. Mùa giải đó anh chỉ đứng thứ 4, sau Didier Drogba về số bàn thắng tại châu Âu [11] và năm sau thì đứng sau Lionel Messi của Barcelona.[12]Ngày 14 tháng 11 năm 2010, anh đã ghi một hat-trick trong một trận đấu với Lecce[13] và đến ngày 28 tháng 11, anh đã ghi một hat-trick lần thứ hai liên tiếp trong một trận đấu với câu lạc bộ Napoli quê hương.[14]Ngày 08 tháng 5 năm 2011, Di Natale đã lập cú đúp giúp Udinese giành chiến thắng 2-1 trước Lazio. Mùa đó anh là vua phá lưới với 28 bàn.Trong mùa 2010-11, anh đạt hiệu suất ghi bàn khá cao với tỷ lệ 0,78 bàn mỗi trận. Đây cũng là hiệu suất ghi bàn tốt nhất thứ ba ở châu Âu, sau Cristiano Ronaldo và Lionel Messi.[15]ngày 23 tháng 10 năm 2011, anh đã ghi một cú đúp trong trận thắng 3-0 trước Novara, đã giúp Udinese leo lên top 3 của bảng xếp hạng.[16] Ngày 13 tháng 5 năm 2012, Di Natale mở tỉ số trong trận gặp Catnia vào cuối mùa giải và giúp Diego Fabbrini ghi thêm bàn ở hiệp hai để giusp Udinese dự vòng loại Champions League.Ngày 4 tháng 7 năm 2012, Anh đã ký một hợp đồng 2 năm với câu lạc bộ.[17]

Mùa giải 2012-13, lượt đi Udinese đá rất chật vật, nhưng đến ngày 6 tháng 1 năm 2013, Di Natale ghi một cú đúp giúp Udinese bắn rơi 10 người Inter Milan 3-0, nâng Udinese lên vị trí thứ tám trong bảng xếp hạng.[18] Trong trận đấu tiếp theo của Udinese vào ngày 13 tháng 1, Di Natale ghi bàn thêm hai bàn thắng nữa giúp đội bóng của anh đánh bại Fiorentina 3-1 để tiếp tục mạch năm trận bất bại tại Serie A[19]. Di Natale ghi bàn thứ 150 tại Serie A vào ngày 3 tháng 3 năm 2013, giúp Udinese giành chiến thắng 1-0 trước Pescara.[20]